Antiprotozoische Struktur‐Aktivitäts‐Beziehungen von synthetischen Leucinostatin‐Derivaten und Aufklärung ihres Wirkprinzips

Brand, Michael; Wang, Lei; Agnello, Stefano; Gazzola, Silvia; Gall, Flavio; Raguž, Luka; Kaiser, Marcel; Schmidt, Remo S.; Ritschl, Amélie; Jelk, Jennifer; Hemphill, Andrew; Mäser, Pascal; Bütikofer, Peter; Adams, Michael; Riedl, Rainer

doi:10.1002/ange.202102153

Please use this identifier to cite or link to this item: https://doi.org/10.21256/zhaw-22882

Publication type:	Article in scientific journal
Type of review:	Peer review (publication)
Title:	Antiprotozoische Struktur‐Aktivitäts‐Beziehungen von synthetischen Leucinostatin‐Derivaten und Aufklärung ihres Wirkprinzips
Authors:	Brand, Michael Wang, Lei Agnello, Stefano Gazzola, Silvia Gall, Flavio Raguž, Luka Kaiser, Marcel Schmidt, Remo S. Ritschl, Amélie Jelk, Jennifer Hemphill, Andrew Mäser, Pascal Bütikofer, Peter Adams, Michael Riedl, Rainer
et. al:	No
DOI:	10.1002/ange.202102153 10.21256/zhaw-22882
Published in:	Angewandte Chemie
Volume(Issue):	133
Issue:	28
Page(s):	15741
Pages to:	15749
Issue Date:	2021
Publisher / Ed. Institution:	Wiley
ISSN:	1521-3757 0044-8249
Language:	German
Subject (DDC):	540: Chemistry 615: Pharmacology and therapeutics
Abstract:	Leucinostatin A ist eine der potentesten antiprotozoischen Verbindungen, die jemals beschrieben wurden, aber bisher war wenig über die Struktur-Aktivitäts-Beziehung (SAR) bekannt. Trypanosoma brucei wurde als Protozoen-Modellorganismus verwendet, um synthetisch modifizierte Derivate zu testen. Dabei wurden die vereinfachten, aber gleichermaßen aktiven Verbindungen 2 (ZHAWOC6025) und 4 (ZHAWOC6027) identifiziert. Anschließend wurden Modifikationen in allen Teilen des Moleküls durchgeführt, um ein besseres SAR-Verständnis zu erlangen. Die antiprotozoische SAR stimmte mit der SAR in Phospholipid-Liposomen überein, wobei die Membranintegrität, das Durchlässigkeitsverhalten und die Dynamik untersucht wurden. Die antiprotozoale Wirkung der natürlichen und synthetischen Leucinostatine liegt in der Destabilisierung der inneren Mitochondrienmembran, wie durch Ultrastrukturanalyse, Elektronenmikroskopie und Mitochondrienfärbung gezeigt wurde. Eine subletale Langzeitexposition von T. brucei (200 Passagen) und ein siRNA-Screening von 12′000 Mutanten zeigten keine Anzeichen einer Resistenzentwicklung gegenüber den synthetischen Derivaten.
URI:	https://digitalcollection.zhaw.ch/handle/11475/22882
Fulltext version:	Published version
License (according to publishing contract):	CC BY-NC-ND 4.0: Attribution - Non commercial - No derivatives 4.0 International
Departement:	Life Sciences and Facility Management
Organisational Unit:	Institute of Chemistry and Biotechnology (ICBT)
Published as part of the ZHAW project:	A topical anti-infective New antileishmanial and antitrypanosomal drugs New drugs for the treatment of protozoal infections derived from natural products
Appears in collections:	Publikationen Life Sciences und Facility Management

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Brand, M., Wang, L., Agnello, S., Gazzola, S., Gall, F., Raguž, L., Kaiser, M., Schmidt, R. S., Ritschl, A., Jelk, J., Hemphill, A., Mäser, P., Bütikofer, P., Adams, M., & Riedl, R. (2021). Antiprotozoische Struktur‐Aktivitäts‐Beziehungen von synthetischen Leucinostatin‐Derivaten und Aufklärung ihres Wirkprinzips. Angewandte Chemie, 133(28), 15741–15749. https://doi.org/10.1002/ange.202102153

Brand, M. et al. (2021) ‘Antiprotozoische Struktur‐Aktivitäts‐Beziehungen von synthetischen Leucinostatin‐Derivaten und Aufklärung ihres Wirkprinzips’, Angewandte Chemie, 133(28), pp. 15741–15749. Available at: https://doi.org/10.1002/ange.202102153.

M. Brand et al., “Antiprotozoische Struktur‐Aktivitäts‐Beziehungen von synthetischen Leucinostatin‐Derivaten und Aufklärung ihres Wirkprinzips,” Angewandte Chemie, vol. 133, no. 28, pp. 15741–15749, 2021, doi: 10.1002/ange.202102153.

BRAND, Michael, Lei WANG, Stefano AGNELLO, Silvia GAZZOLA, Flavio GALL, Luka RAGUŽ, Marcel KAISER, Remo S. SCHMIDT, Amélie RITSCHL, Jennifer JELK, Andrew HEMPHILL, Pascal MÄSER, Peter BÜTIKOFER, Michael ADAMS und Rainer RIEDL, 2021. Antiprotozoische Struktur‐Aktivitäts‐Beziehungen von synthetischen Leucinostatin‐Derivaten und Aufklärung ihres Wirkprinzips. Angewandte Chemie. 2021. Bd. 133, Nr. 28, S. 15741–15749. DOI 10.1002/ange.202102153

Brand, Michael, Lei Wang, Stefano Agnello, Silvia Gazzola, Flavio Gall, Luka Raguž, Marcel Kaiser, et al. 2021. “Antiprotozoische Struktur‐Aktivitäts‐Beziehungen von synthetischen Leucinostatin‐Derivaten und Aufklärung ihres Wirkprinzips.” Angewandte Chemie 133 (28): 15741–49. https://doi.org/10.1002/ange.202102153.

Brand, Michael, et al. “Antiprotozoische Struktur‐Aktivitäts‐Beziehungen von synthetischen Leucinostatin‐Derivaten und Aufklärung ihres Wirkprinzips.” Angewandte Chemie, vol. 133, no. 28, 2021, pp. 15741–49, https://doi.org/10.1002/ange.202102153.