Publication type: Article in scientific journal
Type of review: Peer review (publication)
Title: Von der Natur inspiriertes Wirkstoffdesign : kristallographische Detektion eines selbstgenerierten Inhibitor‐Grundgerüsts
Authors: Gall, Flavio
Hohl, Deborah
Frasson, David
Wermelinger, Tobias
Mittl, Peer R. E.
Sievers, Martin
Riedl, Rainer
et. al: No
DOI: 10.1002/ange.201812348
Published in: Angewandte Chemie
Volume(Issue): 131
Issue: 12
Pages: 4091
Pages to: 4096
Issue Date: 7-Jan-2019
Publisher / Ed. Institution: Wiley
ISSN: 0044-8249
1521-3757
Language: German
Subject (DDC): 615: Pharmacology and therapeutics
Abstract: Das De‐novo‐Design neuer Wirkstoffmoleküle ist nach wie vor eine anspruchsvolle Aufgabe bei der Suche nach wirksamen und selektiven Modulatoren für therapeutisch relevante Zielproteine. Hier berichten wir über die unerwartete Entdeckung eines peptidischen Liganden durch Röntgenkristallographie, der vom therapeutischen Zielprotein MMP‐13 durch partiellen Selbstabbau generiert wurde, und die anschließende strukturbasierte Optimierung dieses Peptids zu einem hochwirksamen und selektiven β‐Faltblatt‐Peptidmimetikum der endogenen Gewebeinhibitoren von Metalloproteinasen (TIMPs). Der Einbau von nicht‐proteinogenen Aminosäuren in Kombination mit einer Zyklisierungsstrategie erwies sich als entscheidend für das De‐novo‐Design der TIMP‐Peptidmimetika. Das optimierte zyklische Peptid (ZHAWOC7726) ist membrangängig, hat einen IC50‐Wert von 21 nm für MMP‐13 und ein vielversprechendes Selektivitätsprofil bezüglich eines polypharmakologischen Ansatzes mit den Anti‐Krebs‐Zielproteinen MMP‐2 (IC50: 170 nm) und MMP‐9 (IC50: 140 nm).
Further description: English version available: "Drug Design Inspired by Nature: Crystallographic Detection of an Auto‐Tailored Protease Inhibitor Template", https://doi.org/10.1002/anie.201812348
URI: https://digitalcollection.zhaw.ch/handle/11475/21809
Fulltext version: Published version
License (according to publishing contract): Licence according to publishing contract
Departement: Life Sciences and Facility Management
Organisational Unit: Institute of Chemistry and Biotechnology (ICBT)
Appears in collections:Publikationen Life Sciences und Facility Management

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