Publikationstyp: Beitrag in wissenschaftlicher Zeitschrift
Art der Begutachtung: Peer review (Publikation)
Titel: Drug design inspired by nature : crystallographic detection of an auto‐tailored protease inhibitor template
Autor/-in: Gall, Flavio
Hohl, Deborah
Frasson, David
Wermelinger, Tobias
Mittl, Peer R. E.
Sievers, Martin
Riedl, Rainer
et. al: No
DOI: 10.1002/anie.201812348
Erschienen in: Angewandte Chemie: International Edition
Band(Heft): 58
Heft: 12
Seite(n): 4051
Seiten bis: 4055
Erscheinungsdatum: 7-Jan-2019
Verlag / Hrsg. Institution: Wiley
ISSN: 1433-7851
Sprache: Englisch
Schlagwörter: Drug design; Medicinal chemistry; Peptidomimetics; Structural biology; Structure-activity relationship; Binding sites; Crystallography; Cyclization; Matrix metalloproteinase 13; Matrix metalloproteinase inhibitors; Molecular dynamics simulation; Cyclic peptides; Peptidomimetics; Protease inhibitors; Tissue inhibitor of metalloproteinases; X-Ray
Fachgebiet (DDC): 615: Pharmakologie und Therapeutik
Zusammenfassung: De novo drug discovery is still a challenge in the search for potent and selective modulators of therapeutically relevant target proteins. Here, we disclose the unexpected discovery of a peptidic ligand 1 by X-ray crystallography, which was auto-tailored by the therapeutic target MMP-13 through partial self-degradation and subsequent structure-based optimization to a highly potent and selective β-sheet peptidomimetic inhibitor derived from the endogenous tissue inhibitors of metalloproteinases (TIMPs). The incorporation of non-proteinogenic amino acids in combination with a cyclization strategy proved to be key for the de novo design of TIMP peptidomimetics. The optimized cyclic peptide 4 (ZHAWOC7726) is membrane permeable with an IC50 of 21 nm for MMP-13 and an attractive selectivity profile with respect to a polypharmacology approach including the anticancer targets MMP-2 (IC50 : 170 nm) and MMP-9 (IC50 : 140 nm).
Volltext Version: Publizierte Version
Lizenz (gemäss Verlagsvertrag): Lizenz gemäss Verlagsvertrag
Departement: Life Sciences und Facility Management
Organisationseinheit: Institut für Chemie und Biotechnologie (ICBT)
Enthalten in den Sammlungen:Publikationen Life Sciences und Facility Management

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