Publikationstyp: Beitrag in wissenschaftlicher Zeitschrift
Art der Begutachtung: Peer review (Publikation)
Titel: Von der Natur inspiriertes Wirkstoffdesign : kristallographische Detektion eines selbstgenerierten Inhibitor‐Grundgerüsts
Autor/-in: Gall, Flavio
Hohl, Deborah
Frasson, David
Wermelinger, Tobias
Mittl, Peer R. E.
Sievers, Martin
Riedl, Rainer
et. al: No
DOI: 10.1002/ange.201812348
Erschienen in: Angewandte Chemie
Band(Heft): 131
Heft: 12
Seiten: 4091
Seiten bis: 4096
Erscheinungsdatum: 7-Jan-2019
Verlag / Hrsg. Institution: Wiley
ISSN: 0044-8249
1521-3757
Sprache: Deutsch
Fachgebiet (DDC): 615: Pharmakologie und Therapeutik
Zusammenfassung: Das De‐novo‐Design neuer Wirkstoffmoleküle ist nach wie vor eine anspruchsvolle Aufgabe bei der Suche nach wirksamen und selektiven Modulatoren für therapeutisch relevante Zielproteine. Hier berichten wir über die unerwartete Entdeckung eines peptidischen Liganden durch Röntgenkristallographie, der vom therapeutischen Zielprotein MMP‐13 durch partiellen Selbstabbau generiert wurde, und die anschließende strukturbasierte Optimierung dieses Peptids zu einem hochwirksamen und selektiven β‐Faltblatt‐Peptidmimetikum der endogenen Gewebeinhibitoren von Metalloproteinasen (TIMPs). Der Einbau von nicht‐proteinogenen Aminosäuren in Kombination mit einer Zyklisierungsstrategie erwies sich als entscheidend für das De‐novo‐Design der TIMP‐Peptidmimetika. Das optimierte zyklische Peptid (ZHAWOC7726) ist membrangängig, hat einen IC50‐Wert von 21 nm für MMP‐13 und ein vielversprechendes Selektivitätsprofil bezüglich eines polypharmakologischen Ansatzes mit den Anti‐Krebs‐Zielproteinen MMP‐2 (IC50: 170 nm) und MMP‐9 (IC50: 140 nm).
Weitere Angaben: English version available: "Drug Design Inspired by Nature: Crystallographic Detection of an Auto‐Tailored Protease Inhibitor Template", https://doi.org/10.1002/anie.201812348
URI: https://digitalcollection.zhaw.ch/handle/11475/21809
Volltext Version: Publizierte Version
Lizenz (gemäss Verlagsvertrag): Lizenz gemäss Verlagsvertrag
Departement: Life Sciences und Facility Management
Organisationseinheit: Institut für Chemie und Biotechnologie (ICBT)
Enthalten in den Sammlungen:Publikationen Life Sciences und Facility Management

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